หลังเหตุการณ์ในภาคที่ 3 จอห์น วิคหลบซ่อนตัวอยู่กับโบเวอรี คิงโดยมีแผนจะล้างแค้นสภาสูง จอห์นไปที่โมร็อกโกและสังหารผู้อาวุโส ชายคนเดียวที่อยู่เหนือสภาสูง สภาสูงจึงมอบหมายมาร์กี แว็งซ็อง เดอ กรามง สมาชิกอาวุโสให้เรียกวินสตันและคารอน ผู้ดูแลโรงแรมคอนทิเนนทัล สาขานครนิวยอร์กไปพบ กรามงตำหนิวินสตันแล้วปลดเขาออกจากตำแหน่งผู้จัดการโรงแรม สั่ง "อัปเปหิ" วินสตันหรือขับออกจากโลกนักฆ่า พร้อมทั้งระเบิดโรงแรมทิ้ง ก่อนจะยิงคารอนจนตาย ต่อมาเดอ กรามงไปที่ปารีสเพื่อเรียกตัวเคน นักฆ่าตาบอดที่เกษียณแล้วให้มาไล่ล่าจอห์น โดยข่มขู่ว่าจะฆ่าลูกสาวเขาหากไม่ทำตาม

จอห์นไปที่โรงแรมคอนทิเนนทัล สาขาโอซากะเพื่อพบกับชิมาสุ โคจิ ผู้จัดการโรงแรม ขณะเดียวกันเดอ กรามงส่งนักฆ่าของสภาสูงนำโดยชีดี มือขวาของตนและเคนมาที่นี่ด้วย อากิระ ลูกสาวของโคจิสั่งอพยพคนออกจากโรงแรมก่อนจะร่วมกับพ่อของเธอและจอห์นสู้กับคนของสภาสูง ขณะที่จอห์นต่อสู้อยู่นั้น เขาถูกขัดจังหวะโดยนักล่าค่าหัวนาม "คนไม่สำคัญ" ผู้ปล่อยให้จอห์นหนีไปด้วยเหตุผลว่าเงินค่าหัวเขายังน้อยเกินไป ด้านเคนดวลดาบกับโคจิก่อนจะฆ่าโคจิ แต่ไว้ชีวิตอากิระ

จอห์นกลับไปที่นครนิวยอร์กเพื่อพบวินสตัน เขาแนะนำให้จอห์นใช้วิธี "ท้าดวล" อันเป็นวิธีโบราณที่สภาสูงใช้ตัดสินข้อพิพาท แต่เนื่องจากผู้ท้าดวลต้องเป็นผู้มีตระกูล จอห์นจึงเดินทางไปเบอร์ลินเพื่อสานสัมพันธ์กับครอบครัวรุสกาโรมาที่ตัดขาดกับเขาก่อนหน้านี้ ที่นั่นคาเทีย คนของตระกูลตกลงจะรับจอห์นกลับเข้าตระกูลอีกครั้งโดยแลกกับจอห์นต้องฆ่าคิลลา ฮาร์คาน หัวหน้าสภาสูงสาขาเยอรมนีที่ฆ่าพ่อของเธอ

จอห์นลอบเข้าไปในไนต์คลับของคิลลา โดยมีเคนและคนไม่สำคัญตามมาจนเกิดเป็นการปะทะ 4 ฝ่าย จอห์นฆ่าคิลลาสำเร็จ คาเทียจึงรับจอห์นกลับเข้าครอบครัวอีกครั้ง ต่อมาจอห์นประกาศท้าดวลกับเดอ กรามง โดยร้องขออิสรภาพจากสภาสูงเป็นรางวัล ด้านเดอ กรามงยอมรับคำท้าดวลโดยมีเป้าหมายคือจอห์นต้องตาย เดอะฮาร์บินเจอร์ ผู้คุมกฎแห่งสภาสูงจัดการให้ทั้งสองดวลปืนสั้นที่มหาวิหารซาเคร-เกอร์ตอนรุ่งอรุณ เป็นการดวลคนละหนึ่งนัดไปเรื่อย ๆ จนฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งตาย หากฝ่ายใดไม่มาปรากฏตัวตามเวลาจะถูกประหารชีวิต ทั้งนี้เดอ กรามงให้เคนเป็นผู้ทำหน้าที่ดวลปืนแทนตน

เดอ กรามงเพิ่มเงินค่าหัวจอห์นเป็น 26 ล้านดอลลาร์สหรัฐเพื่อสกัดไม่ให้จอห์นไปทันเวลา จอห์นสู้กับนักฆ่าหลายกลุ่ม รวมทั้งคนไม่สำคัญซึ่งเรียกร้องให้เดอ กรามงเพิ่มค่าหัวจอห์นเป็น 40 ล้านดอลลาร์สหรัฐ แต่ภายหลังเขาปล่อยจอห์นไปเนื่องจากจอห์นช่วยชีวิตสุนัขเขาไว้ จอห์นไปถึงบันไดตรงสู่มหาวิหารแต่ถูกชีดีขัดขวาง แต่เคนมาช่วยทันเวลา ด้านชีดีถูกคนไม่สำคัญฆ่าตาย

หลังจากนั้นจอห์นและเคนดวลปืนกัน ในรอบที่ 3 จอห์นถูกยิงบาดเจ็บหนัก เดอ กรามงจึงหยิบปืนของเคนเตรียมปลิดชีพจอห์น แต่จอห์นซึ่งยังไม่ยิงในรอบที่ 3 สบโอกาสยิงเดอ กรามงจนตาย เดอะฮาร์บินเจอร์ตกลงมอบอิสรภาพให้จอห์นและคืนสถานภาพเดิมให้วินสตันแล้วจากไป ด้านจอห์นซึ่งเป็นอิสระระลึกถึงชีวิตคู่และเรื่องราวที่ผ่านมาก่อนจะค่อย ๆ ทรุดลงกับพื้น ต่อมาวินสตันกับโบเวอรีคิงไปเยี่ยมหลุมศพของจอห์นที่ถูกฝังเคียงข้างเฮเลน ภรรยาของเขา

ในฉากหลังเครดิต เคนไปที่ปารีสเพื่อพบลูกสาว แต่ระหว่างนั้นอากิระซึ่งตามมาล้างแค้นให้พ่อถือมีดเข้าประชิดเคน แต่ไม่ทราบเหตุการณ์หลังจากนั้น